静脉血栓栓塞症的流行病学与危险因素

一、引言

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是一种多基因缺陷、多因素参与的高发病率、高病死率的疾病，其两种重要的临床表现形式为深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）。PTE 是肺栓塞（pulmonary embolism，PE） 的最常见类型，引起PTE 的血栓主要来源于DVT，DVT 与PTE 是同一疾病在不同发病阶段、不同部位的不同表现，二者具有共同的危险因素及重要的临床联系，在临床实践中无法完全划分。该疾病初期通常由DVT 开始，病程中可能发生PTE。80% ～ 90% 的PTE 来源于下肢的DVT，而约50% 的近端DVT 容易并发PTE。近年来国内外报道的VTE 的发病率不断增加，该疾病已成为全球性的重大健康问题，引起了国际学术界的广泛关注。本文针对近年来VTE 的流行病学和危险因素的研究进展做一综述。

二、VTE 的流行病学情况

1. DVT 和PTE 在欧美国家一直是备受关注的医疗问题在欧美国家，VTE 一直被认为是一种常见的疾病，发病率和病死率都很高。美国以往估计数字是每年有600 000 例VTE 发生，且发病率随着人口的老龄化而增加。15 岁以上人群中DVT 的年发病率为61/10 万，60 岁以上人群的年发病率迅速增加（每增加10 岁发病危险性增加近一倍）。在美国社区人群中，年发病率约为71/10 万。男性、非裔美国人的VTE 发病率较高，并且随着年龄的增高而增加。Heit JA 的研究结果显示美国VTE 的发生例数每年超过90 万，其中有29.64 万例死亡，23.60 万例PTE 和37.64 万例症状性DVT。近期CohenAT究报告，在欧盟6 个主要的国家，症状性VTE 的发生例数每年超过100 万，其中有37.0 万例死亡、29.59 万例PTE 和46.57 万例症状性DVT。

2. 亚洲国家的DVT 和PTE 也成为需要关注的重大医疗保健问题

在亚洲国家，VTE 曾经被认为是少见病，并认为遗传因素和生活习惯可能是亚洲人群VTE 少见的主要原因。但事实并非如此，近年来新加坡、香港等地区报道的VTE的发病率均呈现显著上升趋势。Cheuk BL 等对香港皇家玛丽医院的调查分析显示DVT 和PTE 的年发病率分别为17.1/10 万人群和3.9/10 万人群，而在65 岁以上人群这一数字可以上升到81.1/10 万人群和18.6/10 万人群。某些特殊人群如骨科病人、脑卒中患者的DVT 发病率也出现了和西方人群相类似的结果，一项来自亚洲7 个国家的19 个中心的骨科大手术后DVT 发生情况的调查表明，DVT 的发病率为41.0%，其中近端DVT 的发病率为10.2%。如此之高的数字使得VTE 在亚洲国家的发生情况开始受到国际相关领域的关注。

过去VTE 在中国人群中一直都被认为是少见疾病，但近年来国内VTE 的诊断例数迅速增加，大部分医院所诊断的VTE 病例数较10 年前有10 ～ 30 倍的增长。以北京朝阳医院为例，1996 年前诊断PTE（3 ～ 8）例/ 年、DVT（2 ～ 7）例/ 年，而1999 年后DVT 与PTE 的诊断例数显著增加，近5 年来每年PTE 的收治例数均达到200 例以上。

来自国内60 家大型医院的统计资料显示，住院患者中PTE的比例从1997 年的0.26‰ 上升到2008 年的1.45‰。国内流行病学研究资料显示，脑卒中住院患者DVT 的总体发生率为21.7% ；重症监护病房（ICU）患者DVT 发生率为15.12% ；关节置换术后DVT 的发生率为20.6% ～ 58.2% ；股骨干骨折和髋部骨折术后DVT 的发生率分别为30.6% 和15.7%。这些数据表明VTE 在我国绝非低发，而是比较多发。发病率相关数据的急剧变化并不是由于疾病本身的发生率增加了，主要是由于临床医生对DVT 和PTE 的诊断意识和诊治水平提高了，从而降低了该病的漏诊率和误诊率。因此，VTE 在我国已经不再被认为是少见病, 而是一个关乎社会健康水平的重大医疗保健问题。

3．VTE 的病死率

VTE 有着较高的病死率, 欧洲VTE 评估联盟

（VITAE）的研究结果表明，每年因VTE 死亡的患者例数比因乳腺癌、前列腺癌、艾滋病和交通事故死亡例数的总和还要多。在这些死亡病例中，仅有27 473 例(7%)在生前能够被诊断，126 145 例(34%) 表现为突发致死性PTE, 而217，394 例(59%) 直到死亡仍未确诊。在我国，1998 年北京协和医院报道52 例PTE 患者总的病死率为19.2%，未能诊断治疗者占77.8%。

目前在研究工作中对VTE 病死率的估计存在一定的难度，受到所采用的流行病学研究方法( 回顾性研究或前瞻性研究)、患者入选研究的标准以及是否进行尸检分析死亡原因等多种因素的影响。而关于VTE 病死率的估计，尚需进一步获得较大规模的流行病学研究的资料。

三、VTE 的危险因素

VTE 的危险因素为任何可以导致静脉血液淤滞、静脉内皮损伤和血液高凝状态的因素，包括遗传性危险因素和获得性危险因素两大类。

1. 遗传性危险因素

已公认VTE 是一种多基因疾病。近年来国内外不同的研究小组分别进行过血管内皮、凝血、抗凝、纤溶等系统单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）与VTE 的相关性研究，阐述了一系列VTE 的易感基因，主要包括纤维蛋白原Thr312Ala 及G -455A 多态性、凝血酶原G20210A 及A19911G 多态性、V 因子Leiden 突变导致活化蛋白C 抵抗、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T及A1298C 多态性、血管紧张素转化酶（ACE）I/D 多态性等。不同人群中遗传性易栓症的流行情况有所不同，例如欧美许多研究提示凝血酶原基因G20210A 的存在可以使VTE 的危险性增加2 ～ 3 倍，而我国研究发现该突变与国人PTE 的发生无关。国内还有研究提示纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）基因启动子4G /5G 多态性、β2- 肾上腺素受体基因及脂蛋白脂酶基因的多态性可能与VTE 的发病危险性相关。此外，国内外已报道的与VTE 发生相关的基因突变还包括： XI 因子的 rs925451 及rs2289252 多态性，组织因子通道抑制剂（TFPI）-33T->C 突变及-399C->T突变，血小板膜糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 的A2 多态性（PlA2），肿瘤坏死因子超家族成员4（TNFSF4） -921C>T 突变，P- 选择素基因多态性，ABO 血型基因多态性，IL1A、IL4、IL6和IL13 基因突变等。Gohil R 等进行了一项针对所有种族人群VTE 易感基因的荟萃分析，其包括了173 个病例- 对照研究中的126 525 个病例样本及184 068 个对照样本，该研究显示具有统计学意义的VTE 易感基因多态性包括高加索人群中的V 因子G1691A、V 因子A4070G、凝血酶原G20210A、凝血酶原G11991A、PAI-1 4G/5G、α- 纤维蛋白原Thr312Ala，中国/ 泰国人群中的MTHFR/ C677T，以及非裔美国人群的ACE I/D。

2. 获得性危险因素

VTE 的获得性危险因素比遗传性危险因素更为常见。已明确的危险因素主要包括如下内容：高龄、吸烟、肥胖、VTE 个人史或家族史及近期外科手术、创伤或住院治疗史。存在下列危险因素者应列为高危人群：大的普通外科手术、髋膝关节的矫形手术、泌尿外科手术、妇科手术、神经外科手术、严重创伤、脊髓损伤等，ICU 病房的危重患者，急性心肌梗死、心肺功能衰竭、缺血性脑卒中以及严重的肺部疾病患者，恶性肿瘤等。此外，口服避孕药，激素替代治疗，妊娠及产后6 周，肿瘤化疗，糖尿病、急性风湿性疾病、炎症性肠病、肾病综合征、代谢综合征等疾病与VTE 发生的相关性也见于报道。最近有研究发现急性感染性疾病与社区VTE 的发病危险性增加有关；长途旅行中肢体制动可能会导致血液淤滞、凝血系统激活，从而增加发生VTE 的危险性；环境污染和身高（仅对男性而言）可能影响VTE 的发病率。安装永久性起搏器、心内除颤导线及长期中心静脉置管是导致上肢DVT 发病率增加的原因。上述危险因素可以单独存在，也可同时存在、协同作用。其中，年龄是VTE 发病的独立危险因素，随着年龄的增长，VTE的发病率逐渐增高。

3. 遗传性危险因素和获得性危险因素的相互作用

VTE 是多基因缺陷和多因素参与的疾病。在实际情况中, 很多危险因素同时存在、相互作用。遗传性危险因素与获得性危险因素的相互作用多导致血栓形成的危险性增加，例如Eroglu A. 等的研究表明，在恶性肿瘤患者中，合并VTE 的患者携带V 因子Leiden 突变的几率远高于不合并VTE 者（31.7% 与1.6%, P <0.0001），说明V 因子Leiden 突变与恶性肿瘤的共同作用增加了VTE 的发病风险。又例如V 因子Leiden 突变和凝血酶原G20210A 突变奠定了白种人静脉血栓形成的主要遗传学基础，而在亚洲, 日本学者的研究尚未发现此二种突变，我国现有研究结果亦提示凝血酶原G20210A 突变对中国人群静脉血栓的发生可能不起主要作用，这体现了基因多态性的人种差异，说明基因与环境的共同作用影响着VTE 的发生。对于存在危险因素，特别是同时存在多种危险因素的患者，应该加强识别和预防DVT 和PTE 的意识。

部分VTE 患者经积极地应用较完备的技术手段进行检查也不能明确危险因素，称之为特发性VTE，其中部分VTE 患者存在隐匿性危险因素，如恶性肿瘤。恶性肿瘤与VTE 发病之间的关系已得到证实，隐匿的恶性肿瘤可能与DVT 和PTE 的发病有关。特发性VTE 诊断后一年中新发恶性肿瘤的机率为1.76%，远高于有明确危险因素的VTE 患者。故对于特发性VTE 患者而言，应注意筛查和随访。

综上，VTE 的发生是遗传因素与环境因素共同作用的结果。近些年所报道的该病的发病率明显增加，已引起全球医疗卫生领域的关注，故进一步深化并细化DVT-PTE 的流行病学与危险因素的研究对于建立完整的、适用于临床实践的DVT-PTE 防治体系具有重要意义。

参考文献略